建评价体系，让中药注射剂更安全

　　上海药企项目获国家科学技术进步奖二等奖

　　建评价体系，让中药注射剂更安全

　　前不久，2023年度国家科学技术奖励大会召开，由上海凯宝药业股份有限公司（以下简称“凯宝药业”）参与完成的“中药质量检测技术集成创新与支撑体系创建及应用”项目获评国家科学技术进步奖二等奖。

　　位于上海市奉贤区的凯宝药业是一家从事现代中药研发、生产和销售的综合性制药企业。其获奖成果是通过近红外光谱、指纹图谱、DNA分子鉴定、全过程数字化生产等技术，实现中药注射剂“痰热清注射液”从药材种植、采收、加工、提取及制剂生产到临床配伍等全产业链的安全性及有效性控制，并为其建立全过程质量控制技术规范和药品质量检测标准。

　　这套全流程检测方法集成创新和评价体系的建立，突破了传统中药注射剂成分不明确、药效作用机制不明晰、生产过程不可控、质量标准难以统一、没有严格的上市前研究等核心问题，提高了注射剂的安全性和质量可控性。

　　中药注射剂“成分不明”

　　走进凯宝药业的生产车间，淡淡的中药材香气扑面而来。每天，20万支痰热清注射液从这里走下生产线，被送往全国各地的医院。

　　痰热清注射液是凯宝药业的代表产品。其配方源自古方，历经十余年研制而成。作为复方中药，由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘5味药材组成。凯宝药业生产技术负责人薛东升告诉记者：“5味药协同作用，不但能清热解毒、抗菌消炎，还能提升患者的肌体免疫力。”

　　据了解，痰热清注射液是中国中医科学院原院长、中国工程院院士王永炎教授和北京中医药大学中药学院曹春林教授研发的现代化中药。自2003年上市后，痰热清注射液就被上海市政府列为非典防治新产品。在随后的“甲型H1N1”“登革热”“新冠”等十余次重大疫情的防治中，被国家卫健委和国家中医药管理局列入临床指南用药，并于2006年被国家发改委列为“流感防治中成药储备用药”，成为国家战略储备药品。

　　这些成果并非一蹴而就。薛东升坦言，早期的痰热清注射液有着传统中药注射剂的缺陷，其引发的临床不良反应时有发生。“主要原因是成分不明确。西药所使用的化学药注射剂，大多是单分子结构的化合物，结构简单、化学性质稳定。但中药的成分相当复杂，通常是由成百上千种不同成分构成的药材配伍而来，再通过炮制、提取、精制而成。虽采用一定的分离纯化手段，但仍难以区分有效成分与杂质。”薛东升说，比起单方中药，或寻常仅两三味药材组成的同类产品，这个困境在由5味药材组成的痰热清注射液上体现得更加明显。

　　复旦大学药学院教授王建新说，由于早期研发缺乏技术支撑，生产者很难界定药材的真伪、道地性，把握制药过程中有效成分的萃取程度、成品有效成分含量等标准化问题，导致即便是同种中药注射剂，不同批次间也会产生较大差异。在过去很长一段时间，连同痰热清注射液在内的中药注射剂大类成为药品不良反应的“重灾区”。

　　因此，2007年，原国家药监局发布《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，并在2009年提出中药注射液的再评价工作，对中药原料辅料的物质基础研究、药品生产过程的风险点评估、质量标准体系建立和药品有效成分研究提出了定量要求。历年的《国家医保药品目录》也对中药注射液提出了更明确、严格的使用要求与限制。

　　换言之，想要保住市场，中药注射剂必须证明其安全有效，必须要做再评价，围绕药品安全性、有效性和质量可控性进行打磨。

　　从物质基础研究开始把关

　　作为中药注射剂研究评价工作的具体执行者，药企是此政策下的重要相关方。凯宝药业的总经理周迎宾说，自2009年起，凯宝药业就按照国家出台的再评价标准不断进行质量提升，在物质基础研究、药理作用机制研究及标准建立等方面持续探索。“对于治病救人的产品，我们更需要把它的安全性和有效性说清楚。”

　　首先是项目最基础也最核心的部分——物质基础研究。据介绍，凯宝药业在2009年就启动了痰热清注射液“689”物质基础研究项目，通过与上海药检所合作，对痰热清注射液内所含的化学成分进行定量分析，在此基础上筛选出药理机制明确的有效成分，进而在后续生产中对有效成分进行控制。简单来说，就是先弄清楚药材本身和注射剂产品“总共有哪些成分，其中有效成分是什么，有多少”等问题。

　　在此环节中，两个核心技术不容小觑。一方面，为了从源头控制药材的质量，凯宝药业与上海市药检院、中国中医科学院合作，通过中药材DNA条形码分子鉴定技术，为生产痰热清注射剂所需的5味药材建立基因身份证，以更科学的方式解决中药材与混伪品的物种识别问题。另一项是指纹图谱技术。通过与上海药检所合作，凯宝药业在痰热清注射液的生产过程中，对原料、中间体、制剂、成品等环节均建立了指纹图谱，由光谱仪器对每一味中药材和最终产品的有效成分进行扫描，通过比照由大数据分析后建立的标准图谱，确保各批次间的相似度不低于90%，由此控制产品质量。“标准模型是动态的，样本数量越多，检测标准越完善。”

　　通过综合运用两种技术，最近一次的痰热清注射剂再评价结果显示，注射剂中总固体中结构明确成分的含量为80.8%，可测成分在总固体量中的占比为80%。经质量研究，明确结构成分在指纹图谱中得到体现的占比为93%，高于国家中药注射剂再评价标准。

　　确保中药生产全过程可控

　　凯宝药业的药品生产车间有10万平方米，但走在其中，几乎看不到任何员工的身影。这里有一套智能化系统，在巨大的仪器中，中药材被烘干、提取、纯化。

　　在中药提取自动化控制中心，3名员工正通过网联设备和对所有仪器远程管理，轻点鼠标就能控制生产过程中的气压、蒸汽、纯化水量、湿度等2600个参数。在中药材的提取过程中，类似的控制点越多，提取过程越科学严密。

　　“生产过程控制是确保中药产品安全性、有效性的重要环节。随着产品质量标准提升，工艺技术、控制技术也要不断完善。”薛东升说，自2005年起，凯宝药业就与浙江大学、清华大学等高校院所展开自动化控制技术合作，并在此后近20年里不断提升工厂数字化水平，先后建立中药数字化提取车间、药品生产在线检测系统及全过程质量追溯系统，通过集成数字化生产、在线监测技术等手段，建立起基于大数据分析和人工智能的中药制药数据挖掘与智能调节系统，让中药注射剂实现全生产流程的可视化和制药过程的反馈优化控制。

　　薛东升说，2013年，凯宝药业还在国家中医药管理局指导下开展了临床安全再评价研究，采用循证医学的方法做了近3万例研究。结果显示，标准和工艺提升后，痰热清注射液的不良反应发生率仅为0.27%，临床使用安全性有所保障。此外，近20年的不断完善，目前针对痰热清注射液的生产全过程，凯宝已形成16项技术规范和16项质量标准。

　　王建新坦言，近年来，不少头部药企都在就中药注射剂的再评价和质量提升开展研究工作，但凯宝建立的这套检测体系和质量标准，其创新点在于“全过程”与涉及药材种类的复杂性。“一方面，从药材到生产，从临床使用到循证，都有对应标准的检测体系为保证品质提供支撑；另一方面，痰热清注射液涉及的药材成分比市面上大部分中药注射剂更多，过程控制更复杂精细。尽管这套方案针对的药材和药品是有限的，但相同的模式可应用于更广泛的中药注射剂生产领域，为传统中药现代化转型提供一种可复制的解决方案。”