诱发小胶质细胞免疫反应，导致脑内I型干扰素过度分泌引起炎症

　　◎本报记者 叶 青 通 讯 员 李伟苗 李苏梅

　　阿尔茨海默病是一种起病隐匿的神经退行性疾病，发病原因尚未明确。目前临床上尚缺乏有效的治愈方法或药物。随着研究的深入，科学家在治疗该病的有效方法和药物方面不断取得新进展。

　　近日，暨南大学生命科学技术学院细胞系王一飞教授团队研究揭示阿尔茨海默病的小胶质细胞高表达Mamdc2基因，该基因促进了嗜神经病毒感染小胶质细胞诱导的先天性抗病毒免疫，为理解阿尔茨海默病和单纯疱疹病毒1型之间的联系机制提供了新线索。相关研究成果刊发在《感染病杂志》上。

　　小胶质细胞的免疫反应与阿尔茨海默病有关

　　2016年《柳叶刀》杂志公布的全球疾病负担研究显示，阿尔茨海默病在中国疾病负担中排名第八。“对于阿尔茨海默病的发病机理，目前全球仍不清楚。其治疗手段极其有限，药物研发也都失败了。”王一飞说。

　　人类单纯疱疹病毒（HSV）是人体中普遍存在的病原体，它包括单纯疱疹病毒1型和单纯疱疹病毒2型两种血清型。王一飞团队研究疱疹病毒已长达20余年。“原来大家认为疱疹病毒对人体的危害性不大，但近年来大量研究表明，单纯疱疹病毒1型感染在神经退行性疾病中起到一定的作用。”王一飞介绍。

　　“单纯疱疹病毒1型是与阿尔茨海默病密切相关的最常见的人类嗜神经病毒，其感染可引起单纯疱疹性脑炎，然而单纯疱疹病毒1型与阿尔茨海默病之间的联系机制仍不明确。”王一飞表示，“因此，阐明单纯疱疹病毒1型与阿尔茨海默病之间的作用机制具有十分重大的意义。”

　　据介绍，小胶质细胞作为中枢神经系统的巨噬细胞，是抵抗嗜神经病毒感染的关键防线。一旦单纯疱疹病毒1型感染小胶质细胞，小胶质细胞产生免疫反应，其过度分泌的脑内I型干扰素就可引发神经炎症，从而可能增加阿尔茨海默病发病的风险。

　　为阿尔茨海默病治疗提供新的研究思路和线索

　　王一飞团队通过分析阿尔茨海默病模型小鼠小胶质细胞的单细胞转录组数据，筛选出阿尔茨海默病模型小鼠和单纯疱疹病毒1型感染小鼠小胶质细胞中均高表达的基因Mamdc2。

　　“这是一个关键基因。分子机制研究发现，Mamdc2通过其第一个MAM结构域与STING相互作用，增强STING的聚合，促进TBK1-IRF3信号通路介导的脑内I型干扰素的激活。”王一飞指出，这些结果表明Mamdc2通过调控STING的聚合促进小胶质细胞的抗病毒天然免疫反应。

　　“我们的研究阐明了Mamdc2的作用，表明Mamdc2是单纯疱疹病毒1型感染和阿尔茨海默病发病机制之间的可能联系。”王一飞阐释道，首先，通过分析单细胞测序数据，他们发现Mamdc2在阿尔茨海默病模型小鼠小胶质细胞中高度表达，并进一步在单纯疱疹病毒1型感染的体内外感染模型中也发现Mamdc2高表达。“高水平的I型干扰素引发的炎症是阿尔茨海默病的常见症状。本研究表明高表达的Mamdc2可能介导I型干扰素的表达，从而引起炎症反应。”他表示。

　　简而言之，该研究发现了Mamdc2正向调节小胶质细胞对嗜神经病毒的抗病毒天然免疫反应，为研究嗜神经疱疹病毒感染时小胶质细胞I型干扰素炎症反应的调节机制提供了新的见解，阐明了Mamdc2调控小胶质细胞的抗病毒天然免疫反应的机制，并为全面解析单纯疱疹病毒1型和阿尔茨海默病之间的作用机制提供了新的思路和新的理论依据。

　　“此研究新发现并不是代表我们已找到了阿尔茨海默病的治疗方法，但它提供了新的研究思路和线索，相当于为阿尔茨海默病的治疗找到了一条新路径，该路径能否行得通，还需继续研究下去。”王一飞说。