我国科学家探寻打开“蓝色药库”密码

　　从海藻中提炼的药物能治疗阿尔茨海默症（俗称“老年痴呆症”）？中国工程院院士管华诗科研团队参与研发的新药“甘露寡糖二酸（GV－971）”，已于今年7月顺利完成3期临床试验，为全球阿尔茨海默症患者带来“福音”，这种新药就是来源于海藻中提取的海洋寡糖类分子。

　　海洋天然产物的特殊结构和生物活性，对治疗肿瘤和神经疾病等疑难杂症具有特殊效应。今年79岁的管华诗致力于海洋药物研发近40年，正带领科研团队打造“蓝色药库”。他们用超算技术解决海洋新药筛选难度大的“卡脖子”问题，并应用中医理论指导新药研发显示出奇效。“蓝色药库”有望涌出源源不断的创新成果。

　　海洋承载治疗疑难杂症新希望

　　人类主要生活在陆地上，所研发的药物主要来源于陆地，但使用多了，就有可能产生耐药性。于是，人们将目光转向了浩瀚深邃的海洋。

　　中国海洋大学医药学院副院长吕志华介绍，为在深海环境中生存和繁衍，海藻、微生物、鱼类等深海生物进化出了独特的基因，耐寒、耐热、耐高压，产生了结构奇特、活性多样的海洋天然产物，它们为现代创新药物研发提供了重要结构信息，是肿瘤、心脑血管疾病、免疫性疾病、神经系统疾病等人类重大疾病药物先导化合物的重要源泉。

　　管华诗告诉记者，人类已发现了3.5万个海洋天然产物，其中一半以上都有生物活性，远比陆地上动植物天然产物的生物活性要高，而且还有很多未知的海洋天然产物，因此海洋能提供大量药物先导化合物。但迄今为止，只有13个海洋新药上市，海洋生物医药产业潜力巨大。

　　在已上市的13个海洋新药中，我国贡献了其中一个，就是管华诗1985年研发的藻酸双酯钠（PSS），它是从天然海藻中提取出的多糖硫酸酯类药物，用于预防和治疗缺血性心、脑血管疾病。

　　记者在采访中了解到，成功上市的海洋药物之所以少，一是海洋生物获取难，这需要科考船和先进深海取样装备支撑；二是研发难度大，海洋天然产物结构复杂、含量极微，规模化制备难度大；三是研发历程长，从天然产物到活性化合物、先导化合物、候选药物，再到三期临床试验，需要耗费大量人力、物力、财力和时间，任何一个环节出问题都会让新药“夭折”。

　　进入21世纪后，海洋药物的开发和上市速度明显加快，十几年间，先后有8个海洋药物被美国FDA（食品药品监督管理局）或欧盟EMEA（欧洲药品评估局）批准上市。到2016年，海洋药物的全球市场达到86亿美元，已成为蓝色经济发展中的重要一极。

　　“近年来，随着海洋、化学、生物、医药等学科基础研究不断发展，海洋装备技术不断升级，海洋生物医药进入了深度规模化开发的新阶段。”管华诗说。

　　据了解，世界各国尤其是美国、日本及欧盟等国家纷纷制订相应计划，斥巨资开发海洋生物资源，海洋药物已经成为国际医药领域竞争的热点。

　　筛选难度大

　　超算技术冲破“卡脖子”问题

　　去年以来，管华诗科研团队致力于打造中国“蓝色药库”，已初步构建了海洋生物资源库和海洋药物相关信息库，未来将重点开发海洋小分子药物、海洋糖类药物、海洋中药和海洋生物功能制品。

　　在“蓝色药库”开发中，管华诗带领的中国海洋大学医药学院从事基础研究，青岛海洋生物医药研究院从事产业化，临床试验和上市推广则交给合作企业；青岛海洋生物医药研究院还与正大制药（青岛）有限公司组建了总规模50亿元的“中国蓝色药库开发基金”，初步形成了海洋药物研发的全链条。

　　青岛海洋生物医药研究院首席科学家杨金波说，海洋生物样品资源非常珍贵，天然产物含量极微，往往只能做非常有限的实验。在确定其有药用价值前，一般不进行大规模人工制备。因为海洋天然产物结构复杂，人工制备难度大、成本高，一旦没有药用价值，大规模制备产品就白白浪费。在这种情况下，海洋药物筛选准确率不足20％。

　　在打造“蓝色药库”过程中，青岛海洋生物医药研究院致力于利用超算技术解决海洋药物筛选难度大的“卡脖子”问题。他们建立了包含约3万个海洋天然产物的三维结构数据库，也初步构建了美国食品药品监督管理局公布的所有药物分子靶点数据库。

　　“我们将依托青岛、济南和无锡的超算资源和已建立的数据库资源，将海洋产物三维结构与药物分子靶点数据进行比对与计算，就像是‘钥匙’和‘锁’进行比对与计算。”杨金波说。

　　专家表示，过去是微量海洋天然产物对特定疾病的盲试，应用超算技术则是大数据计算与匹配，这项技术将把海洋药物筛选准确率从不足20％提升至60％以上。

　　记者采访了解到，随着这项技术迭代升级，未来可进行逆向药物研发：即根据药物分子靶点数据自动生成可治疗这一病症的化合物结构，然后大规模人工制备新型化合物，再开展新药研发和临床试验。

　　应用中药理论

　　指导海洋新药研发显奇效

　　管华诗告诉记者，为治疗阿尔茨海默症，16个国家进行了130多个药品的试验都失败了，GV－971之所以能成功是因为在中医理论指导下研发，疗效是多组分、多靶点、协同作用的结果。这个药品不仅作用于头部海马体，还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。

　　专家表示，GV－971新颖的作用模式与独特的多靶作用特征，为阿尔茨海默症药物研发开辟了新路径，并有望引领海洋糖类药物研发新浪潮，促进中药理论与海洋创新药物研发深度融合，对提升我国在创新药物研究领域的国际地位具有深远意义。

　　继治疗阿尔茨海默症的新药后，管华诗院士团队又有两个海洋新药即将问世：治疗结肠癌的BG136和抗HPV病毒的TGC161，其中BG136是从南极冰藻中提取天然产物研发而成，拟于明年年底申报临床。

　　“通过分析国内外开发上市的海洋药物的结构特点，不难发现，基于糖的海洋药物占有很大比重，藻酸双酯钠（PSS）和GV－971都是海洋糖类药物，BG136和TGC161也是糖类药物。”中国海洋大学医药学院院长于广利说，“海洋糖类药物是我们努力的重要方向。”

　　多支科研力量齐发力

　　除了管华诗带领的中国海洋大学科研团队，国内还有多支科研力量致力于海洋生物医药研发，其中自然资源部第三海洋研究所、中国科学院海洋研究所和中山大学等科研院所及高校都是海洋药物开发的重要力量。

　　自然资源部第三海洋研究所研究员杨献文带领的科研团队依托中国海洋微生物菌种保藏管理中心，正在对库藏的2万多株深海微生物进行研究。通过和一家制药公司合作，针对肝癌、宫颈癌等5种癌症，从深海微生物中发现抗肿瘤先导化合物。目前他们已完成700多株微生物的挖掘工作，从中发现一个具有很好开发应用潜力的先导化合物。

　　中国科学院海洋研究所研究员史大永带领的课题组，正在为治疗糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号转导通路中的重要负性调控因子，已成为治疗2型糖尿病极具吸引力的靶点。

　　“我们开展了13种海藻活性成分的分离、鉴定与结构优化研究，构建了溴系化合物生物活性信息库。”史大永说，他们对溴系化合物库进行酶水平、细胞水平的体外活性筛选，发现具有强PTP1B抑制活性的化合物12种。其中，以天然溴化物BPN为先导，经结构修饰得到的化合物“海普诺”，不仅结构新颖，而且对PTP1B具有更强的抑制活性，可用于治疗2型糖尿病及肥胖。

　　原创新药占我国药品数量的比例一直偏低，而海洋生物医药则是我国追赶原创新药国际水平的新机遇。

　　专家指出，我国海洋生物的化学、生物学、生态学和药理学等多方面的基础理论研究仍相对薄弱。“国内的海洋药物研究多停留在初级代谢产物的研发阶段，应当注重海洋生物的基础研究，多学科交叉，集中研发具有重要生理活性和成药前景的新药先导化合物。”史大永说。

　　无论是立项、投资，还是药物开发、销售推广，企业都应该是海洋药物研发的主体。而目前我国关于海洋生物医药方面的研究工作，大部分还是由高校和科研院所完成。

　　专家认为，我国一些具备转化前景的海洋药物研发项目，尽管具有很好的科研基础，但由于缺乏必要的工程化研究和中试实验等产业化前期研究而迟迟不能转化。高校和科研院所拥有科技开发实力，但对市场往往不如企业敏感，应当加快推动产学研合作，把好的成果变成新药。

　　管华诗建议，要在全国范围内形成海洋药物开发互利共赢的合作机制。例如实施“蓝色药库”大科学计划，将全国最优秀的海洋科研力量集合起来，强化工程化、产业化开发平台建设，让最顶尖的团队组合在一起协同创新，形成海洋药物开发的全链条。